时间:2023-04-03 09:45:41
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在结核病的化疗史上,利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现,世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮,相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物,但杀菌效果都不如RFP,RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁(rifabutin,RFB,RBU):RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(<0.06μg/ml),而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(0.25~16.0μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围,又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性,敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株,或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP,使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7],可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明,RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml,比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因,可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关,前者只有12%~20%,后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明,在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中,RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明,RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶嗪利福霉素-1648(KRM-1648):苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪,为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16~32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示:单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg,与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题,但纲谷良一[9]认为:由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用,即使结核分支杆菌对RFP具耐药性,本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明,KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。
3.利福喷丁(rifapentine,DL473,RPE,RPT):RPT又名环戊基哌嗪利福霉素,于1976年由意大利Leptit公司首先报道,我国紧跟其后于1977年就已着手研制,并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物,据Arioli等[11]报告,其试管中的抗菌活力比RFP高2~10倍。本品口服后,胃肠道吸收良好,并迅速分布到全身组织中,以肝脏为最高,其次为肾、脾、肺及心脏,在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%~99%,因此组织停留时间长,消除半衰期时间亦较RFP延长4~5倍,是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究,每周顿服或每周2次服用RPT500~600mg,疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比,疗效一致,未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果,而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1~2次,全疗程总药量减少,便于督导,也易为病家所接受。
二、氟喹诺酮类(FQ)
第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性,对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用,为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低,为1/106~107,与其他抗结核药之间无交叉耐药性,目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收,消除半衰期较长,组织穿透性好,分布容积大,毒副作用相对较小,适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特,通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻,导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性,浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高,在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高,显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星(ofloxacin,OFLX):OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5~2μg/ml,最低杀菌浓度(MBC)为1~2μg/ml,在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势,在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC,与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用,可能为相加作用[13]。
OFLX的临床应用已有若干报道,尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用,但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起,常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核,获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗,持续9个月到1年,所有病人耐受良好,并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后,血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用,有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d,我院选择的经验剂量为300mg2次/日。
2.环丙沙星(ciprofloxacin,CPLX,CIP):CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似,具有很好的抗菌活性,但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用,所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差,生物利用度只有50%~70%,体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素,OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星(levofloxacin,DR-3355,S-OFLX,LVFX):1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体,抗菌活性要比D型异构体大8~128倍。在7H11培养基中,LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25~1μg/ml(MBC1μg/ml,),比OFLX强1倍。与OFLX一样,LVFX亦好聚集于巨噬细胞内,其MIC为0.5μg/ml(MBC是2μg/ml),抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异,可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。
LVFX口服吸收迅速,服药后1h血药浓度达3.27μg/ml,达峰时间(1.05±0.17)h。服用LVFX4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml,高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml,证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且,该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15],使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星(sparfloxacin,AT-4140,SPFX)与洛美沙星(lomefloxacin,LMLX):SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml,MBC0.5μg/ml,较OFLX和CIP强2~4倍,亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病,临床上为达到最佳治疗结核的效果,宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限,单次口服200mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性,但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400mg2次/日,如治疗超过一个月的患者可改为400mg1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比,3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样,因光毒性,使其在临床上的应用受到一定限制。
5.莫西沙星(moxifloxacin,MXFX,Bay12-8039):MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性,属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L,虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中,克林沙星无活性,而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用,但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育,对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论,原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物,后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论,虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外,但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降,部分细菌生长受抑制,此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的,可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物[20]。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星(amikacin,AMK):卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗,已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药,对大多数结核分支杆菌的MIC约为4~8μg/ml。肌注7.5mg/kg(相当于0.375g/50kg),1h后平均血的峰浓度(Cmax)为21μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg[6],并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素,但在条件许可的情况下,应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度,推荐峰浓度(静脉注射30min后,肌肉注射60min后)为35~45μg/ml,可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时,需慎用,因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素(paromomycin):巴龙霉素是从链霉菌(streptomycesrimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物,有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物,并用于MDR-TB。
五、多肽类,结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N,TUM-N;enviomycin,EVM)
结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2,它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效,可用于复治方案。常用剂量为1g/d,肌肉注射,疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明,密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N1g/d14个月,未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫脲衍生物
较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲,MIC为0.6μg/ml,优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用,MIC范围在0.78~12.5μg/ml之间,其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩嗪类
这是一类用于麻风病的药物,近年来也开始试用于耐药结核病,其中对氯法齐明(氯苯吩嗪,clofazimine,CFM,B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩嗪染料,通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果,对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1~0.33μg/ml。一般起始剂量为200~300mg/d,当组织饱和(皮肤染色)时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用,可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用,从而成为吞噬细胞的激发剂,属于免疫治疗的一部分,已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害,应予以高度重视[23]。
有人报道,在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤1.0μg/ml),其中以B4157最强(MIC90为0.12μg/ml),但仍在进一步研究之中[21]。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶,但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长,而是通过抑制β内酰胺,使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时,能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示,阿莫西林单用时的MIC>32mg/L,而与克拉维酸联用时MIC下降至4~11mg/L,效果增加了2~7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀,augmentin),氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀,timentin)[26]。值得注意的是,氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18~22mg/L,加用1g丙磺舒后可上升至25~35mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内,有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前,这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin,RXM,RU-28965),与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素,clarithromycin,CAM,A-56268)和阿齐霉素(azithromycin,AZM,CP-62933),主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。
十、硝基咪唑类
近年来的研究认为,5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性,体外抗结核分支杆菌活性优于SM,可与INH和RFP相比拟,对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1~0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg,而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67~4.7)和4.81(3.5~6.69)mg/kg。其疗效与剂量显著相关,20、40、80mg/kg的生存时间分别为(30.9±1.9)d、(43.5±4.24)d和(61.3±3.9)d。但是,5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻嗪类
吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病,其浓度为0.23~3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌,并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用,该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪(triluoperazine),也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式,一般是两药复合,也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应,目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性,也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中,力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种,它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示,力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍,亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS,而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来,国内已开始自行生产这类制剂,如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势,一是用于耐药结核病,二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是:自从短程化疗问世以来,临床上已很少使用PAS,可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便,毒副反应少,更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特(Rifater,HRZ)和卫肺宁(Rifinah,HR),这些复合剂只是物理性混合药物,本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明:使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%,高于单剂联合的78%;副作用前者为10.9%,低于后者的14.6%,但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便,有助于提高病人的可接受性[29]。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展,但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间,还要评估其在试管和临床试用的效果,并非易事。从前一段时间看,由于发达国家的结核病疫情已经下降,而且认为已经有了有效的抗结核药物,而发展中国家无能力购置昂贵的药物,这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现,以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高,所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究,在美国、欧洲和亚洲的实验室,已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物,但还没有发现高质量的化合物,而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物,用于人体是否有效和足够安全,尚待揭示,可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外,还要认识到随着靶向释药系统的发展,利用脂质体或单克隆抗体作载体,使药物选择作用于靶位,增加药物在病变局部或细胞内的浓度,以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病,每周2次,共2周,使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍,其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用,但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应,提供了令人鼓舞的前景。由此来看,未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂,进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
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Thepreliminarystudyonrelationbetweenshort-termtreatmentbyanti-thyroiddrugandagainstneutrophilcytoplasmicantigens
XUHua,CHILian-xiang,WENXing-zhu,etal.DepartmentoftheFhirdSurgerythePeoplesHospitalofBao’anShenzhen,ShenzhenGuangdongProvicne518101,China
【Abstract】ObjectiveToinvestigatethedetectionofAgainstNeutrophilCytoplasmicAntigens(ANCA)beforeandaftertreatmentinpatientswithhyperthyroidism,andtherelationwithshort-termtreatmentbyanti-thyroiddrug.Methods60caseswithgravesdiseasebeforetreatmentwasuntreatedgroup(n=60),aftertreatingbyanti-thyroiddrugthese10caseswouldbeastreatmentgroup(n=10),40healthypeopleservedascontrolgroup(n=40).ANCAandANA(AntinuclearAntibody)weredetectedbyindirectimmunofluorescence(IIF)experiments.Results2caseswithgravesdiseasewhowerenewlydiagnosedwereANCA-IIF(+).ANCAhadnotbedetectedinboth40healthypeopleandthe10caseswhowereANCA-IIF(-)beforetreatingbyanti-thyroiddrugfor6months.ANAhadnotbedetectedinthese3groups.ConclusionANCAmayirrelevantwithgravesdisease,andshort-termtreatmentbyanti-thyroiddrugmaynotinduceANCA.
【Keywords】
Hyperthyroidism;Antibody;Antinuclear;Thyroidantagonists
国内外近10余年的报道提示抗甲状腺药物,尤其丙基硫氧嘧啶(PTU)可诱导产生抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA),并可导致自身免疫性血管炎[1,2]。后者虽然发生率极低,但若不予以重视将导致严重不良后果,甚至危及生命。他巴唑(MMI)是否诱发ANCA产生或促使ANCA阴转作用[3,4]?以及Graves病甲亢本身是否伴发ANCA[5,6]?结论不一。本研究对初诊甲状腺功能亢进症(简称甲亢)患者治疗前及治疗后(PTU或MMI)2~6个月进行观察,检测血清ANCA,甲状腺过氧化物酶抗体(TPOA)及甲状腺球蛋白抗体(TGA),探讨ANCA与甲状腺疾病本身及抗甲状腺药物的关系。
1资料与方法
1.1一般资料选择我院内分泌科2005年6月至2005年12月初诊甲亢门诊患者为研究对象,除外患有其他可引起ANCA阳性疾病(如系统性红斑狼疮,溃疡性结肠炎等)的患者及合并严重感染或肿瘤的患者。将所有对象初诊未治疗时划为未治疗组(n=60),其中女43例,男17例,年龄12~54岁,平均(31.62±8.95)岁,再随机分配到PTU组(PTU治疗)与MMI组(MMI治疗),每组30例。因统计资料时抗甲亢药物治疗6个月以上仅10例,均归治疗组(n=10)。50例不足6个月者,未纳入治疗组资料分析,继续随访所有研究对象2年,再进行资料分析。以本院2005年健康体检者40例(排除甲状腺疾病、风湿病及内分泌疾病,无自身免疫性疾病及内分泌疾病家族史)为对照组,女28例,男l2例,年龄20~65岁,平均(37.49±9.50)岁。
1.2方法于07:00时采非抗凝血5ml,室温静置30~60min,离心4000r/min,5min,取上层血清,-20℃以下冻存待测定各项指标。
1.2.1激素测定FT3、FT4、TSH采用化学发光酶免疫测定法,TPOA及TGA采用放射免疫分析方法(RIA)测定。
1.2.2ANCA检测对所有血清标本用第1次ANCA国际工作会议制定的标准IIF方法进行ANCA检测。依据荧光显微镜下观察的结果分为胞浆型(c-ANCA)、核周型(p-ANCA)及均质型(x-ANCA),添加猴肝细胞基质及人上皮细胞(Hp-2)区分P-ANCA与抗核抗体(ANA)。每次IIF检测同时用试剂盒内阳性和阴性样本进行阳性与阴性对照。
1.2.3随访每1~3个月检查FT3、FT4、TSH,血、尿常规,记录临床症状和体征。于初诊时及药物治疗后6个月进行ANCA、ANA检测。
1.3统计学处理计数资料以百分数表示,用χ2检验。检验水准α=0.05(双侧)。
2结果
各实验组在性别上差异无统计学意义(P<0.05)。3.3%(2/60)的初诊未治疗甲亢患者检测出ANCA(均为c-ANCA型),2例阳性患者因治疗时间不足6个月,尚未复查ANCA。10例治疗前ANCA阴性患者治疗后及甲状腺功能正常对照人群血清未检测出ANCA。初诊未治疗甲亢患者与健康人群(0/40,0.01%)ANCA阳性率差异无统计学意义(P<0.05)。所有血清ANA均阴性。TPOA及TGA分别在56.7%(34/60)的Graves病甲亢患者中检出,明显高于健康对照组(P<0.01)。
3讨论
自从1992年Stankus和Johnson[1]报道PTU诱发的表现为呼吸衰竭的抗中性粒细胞胞浆抗体阳性高敏感性血管炎,以及1993年Dolman等[2]从PTU治疗的甲状腺功能亢进症发生小血管炎患者血清中检测出ANCA,国内外陆续报道抗甲状腺药物治疗甲亢患者检出ANCA及发生相关小血管炎。所有报道均指出PTU治疗患者可检出ANCA,发生ANCA相关小血管炎。并因停用PTU后ANCA转阴或滴度下降[8],小血管炎的临床症状迅速缓解,推断ANCA检出与PTU有关,PTU是致病的重要原因。随后横断面临床对照研究均提示,PTU治疗患者ANCA阳性率明显高于MMI或其他方法治疗患者ANCA阳性率。前瞻性研究极少,仅有的研究亦提示:PTU可使ANCA转阳,无转阴作用[9],MMI使ANCA转阴作用明显大于转阳作用[10]。因相关研究少和研究样本小,以及缺乏MMI与PTU的前瞻性队列研究,PTU与MMI诱发ANCA有无差异目前尚缺乏前瞻性研究结论。横断面研究显示,ANCA多发生于长期药物治疗患者,尤其是治疗2年以上的患者,但亦有治疗时间仅数月(8个月)患者检测出ANCA。本研究因随访时间仅6个月,虽然无论PTU或MMI治疗患者均未检测出ANCA,以及无血管炎发生。尚不能定论抗甲状腺药物不诱发ANCA。正如国内外报道,可推断短期抗甲状腺药物诱发ANCA可能性较小。尚有待继续长期观察药物治疗对ANCA的影响。
目前横断面研究指出,初诊未治疗甲亢患者血清中亦可检测出ANCA,差异较大(0.0%~67.0%)。小样本研究结论不一,0.0%~67.0%[3,11]。大样本研究中,结论比较一致,0.0%~6.0%[5,9]。本研究ANCA阳性率为3.3%(2/60),与国内外大样本研究结论一致。可以推定初诊未治疗甲亢患者检测出ANCA可能性较小。各种研究结果差异较大除与有的研究样本量小有关外,可能与种族差异、实验检测水平、及试剂盒来源不一等因素有关。
本研究提示ANCA与甲状腺疾病本身可能无关,短期的抗甲状腺药物治疗可能不诱发ANCA。
参考文献
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前言
所谓显色反应是指在被测药物体系中加入某种试剂而呈现颜色的反应,也叫呈色反应。显色反应在药物分析中常用于药物的鉴别、检查和含量测定。目前在药物分析中的显色反应有配位显色反应、氧化还原显色反应、离子缔合显色反应、电荷转移显色反应、重氮化-偶合显色反应、亚硝化显色反应、缩合显色反应和超分子显色反应等,但是至今未有人加以总结讨论,本文就这些显色反应类型分别加以讨论,以供同行们参考。
一、配位显色反应
配位显色反应是最为常见的一种显色反应。利用有机药物分子中含有的配位基团与金属离子或药物中含有的金属离子与含配位基团的化学试剂形成有色配合物的显色反应叫配位显色反应(后者是普遍现象,这里不再举例)。例如江虹等在pH为7.0~8.0的弱碱性溶液中,利用Th(Ⅳ)与四环素(TC)、强力霉素(DOTC)、土霉素(OTC)和金霉素(CTC)结合形成1∶2的浅黄色配合物,建立了用于市售四环素和土霉素药物含量测定的新方法。李胜等[2]在0.8~1.4mol/L盐酸介质中,利用氟罗沙星与Fe(Ⅲ)在室温下形成组成比为2∶1的在402nm处有最大吸收的稳定配合物,线性范围为2~48μg/ml,建立了片剂和胶囊中氟罗沙星的测定方法,相对标准偏差小于2.8%。吩噻嗪类药物在pH2时可与钯离子形成红色配合物,这就是测定吩噻嗪类药物的钯离子比色法。
二、氧化还原显色反应
氧化还原显色反应是利用氧化性物质氧化还原性物质产生有色物质的显色反应。如在pH2.5氯乙酸-氯乙酸钠缓冲液中,在加热条件下,偏钒酸铵迅速氧化异丙嗪,得到一种在520nm处有最大吸收的樱红色产物,可用分光光度法测定制剂中的异丙嗪含量。又如皮质激素类药物将氯化三苯四氮唑还原为在485nm处有最大吸收的红色三苯甲臢染料,可用于皮质激素类药物(如氢化可的松)的定量测定。
三、离子缔合显色反应
离子缔合显色反应是利用带电荷的有机药物分子与带相反电荷的染料分子按计量比靠静电结合形成有色离子缔合物。如在pH3.5~4.0的缓冲介质中,西地那非与乙基曙红反应形成离子缔合物,使乙基曙红溶液颜色发生明显改变,离子缔合物的最大吸收波长在550nm,比乙基曙红红移了30nm,建立了万艾可中西地那非含量测定的新方法。
四、重氮化-偶合显色反应
重氮化-偶合显色反应利用芳伯氨基的重氮化反应再与偶联组分形成有色偶氮化合物的显色反应。例如田孟魁等利用磺胺类药物的重氮化反应再与α-萘酚偶联形成有色偶氮化合物测定了磺胺类药物的含量。利用对氨基苯磺酸重氮化溶液与胆红素偶联形成红色偶氮胆红素,建立了分光光度测定珍黄液中胆红素含量的新方法。
五、亚硝化显色反应
亚硝化显色反应是含酚羟基或仲胺基的有机药物分子与亚硝酸根反应产生有色亚硝化产物的显色反应。例如孟召晖利用肾上腺素与亚硝酸钠在中性介质中发生反应,在pH4.74的醋酸-醋酸钠缓冲溶液中,其亚硝化产物具有稳定的特征吸收峰,其最大吸收波长为477nm,测定的表观摩尔吸光系数为1.67×104L·mol-1·cm-1。利血平是仲胺类生物碱,能在稀硫酸介质中与亚硝酸钠发生亚硝化反应,产生在390nm处有最大吸收的黄色亚硝基利血平,可用于利血平原料药的分析。
六、缩合显色反应
缩合显色反应是指利用药物分子中的伯氨基与芳香羰基化合物(如芳醛、芳酮)形成有色席夫碱或利用药物分子中的羰基与含肼基的化学试剂形成有色腙类的显色反应。基于庆大霉素与3,5-二溴水杨醛缩合形成黄色席夫碱的反应建立了庆大霉素光度测定新方法,测定的表现摩尔吸光系数ε430达9.98×104L·mol-1·cm-1;利用茚三酮在酸性介质中与阿米卡星发生缩合显色反应可建立阿米卡星含量的测定方法;根据地塞米松磷酸钠具有4-3-酮甾体结构,与异烟肼发生缩合反应显黄色,在404nm处有吸收峰,建立了异烟肼比色测定麻地喷雾剂中地塞米松磷酸钠含量的方法。
七、碱处理显色反应
碱处理显色反应是利用碱性溶液处理有机药物分子使其形成有色钠盐的显色反应。如大黄素与NaOH反应产生在530nm处有最大吸收的红色大黄素钠盐,用Tween-80-(NH4)2SO4液固萃取体系萃取分离大黄中大黄素,用碱溶液处理所得大黄素,测定了中药大黄中的大黄素。:
八、脱水显色反应
有机药物分子通过脱水产生有色物质的显色反应叫脱水显色反应。如雌激素在硫酸-乙醇介质中发生脱水反应,进而重排形成有色物质,这就是典型的Kober反应比色法。
九、电荷转移显色反应
电荷转移络合物也叫电子给予体-接受体络合物,电荷转移显色反应是指一类由富有电子有机药物分子(电子给予体)和缺少电子分子(电子接受体)两种分子形成有色电荷转移络合物的反应。电子给予体通常是含有孤电子氮原子的有机药物分子,电子接受体通常是缺少电子分子,如红霉素与结晶紫形成了电荷转移有色络合物,其最大吸收波长在593nm处,建立了测定制剂中的红霉素测定方法。
十、超分子显色反应
超分子显色反应是利用生物大分子与染料通过分子间作用力、静电引力及氢键等形成超分子而显色的反应。例如蛋白质在酸性条件下与虎红发生超分子显色反应,可以建立蛋白质的定量分析方法。
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120世纪对癌症的传统疗法
20世纪的癌症治疗主要还是以外科手术、放射线治疗及化学治疗为主,但严重的副作用使得病患畏于就医,而致病情延误,间接的造成治疗效果不彰,疾病无法有效根治等情形。
1.1外科手术(Surgery)
利用手术将固性肿瘤摘除(Lumpectomy),而肿瘤的摘除须于癌症的早期,癌细胞尚未转移时进行,但大多数的癌症未于早期发现,如胰腺癌、肝癌、肺癌、食道癌等,而且某些部位的癌症手术非常困难,如头颈癌及脑癌等;手术切除通常无法完全清除癌细胞,术后的复发可能性及导致癌细胞转移可能性也极高。
1.2放射线治疗(Radiotherapy)
利用放射线同位素如60Co,以体外照射的方式,对癌症细胞的基因造成破坏,使细胞死亡,但是放射线同时也会对正常的细胞造成伤害,目前以研发利用单株抗体结合放射线同位素或癌症化学药物,有如导弹的功能,直接攻击癌细胞,避免正常细胞遭受伤害,同时减少药物副作用。
1.3化学治疗(Chemotherapy)
化学疗法如同放射线疗法,大多数的化学药物是针对癌细胞快速生长的特点所施予的,但是对某些正常细胞如毛囊细胞或骨髓细胞等,生长快速的细胞仍会大幅度造成伤害,而导致免疫系统受损、掉发及呕吐等可能严重危及生命的副作用。一般使用的化学治疗药物有抑制核苷酸生成的抗代谢药物(如5-Fluorouracil、Methotrexate等)、干扰基因复制的烷基化剂(如Cyclophosphamide、Chlorambucil、Mechlorethamine等)、干扰酵素作用的抗生素类药物(如Dactinomycin、Doxorubicin等)、抑制有丝分裂的药物(如Paclitaxel、Vincristine等)、类固醇或荷尔蒙拮抗剂(用以治疗对荷尔蒙敏感的肿瘤,如Predmospne、Tamoxifan等)[1]。
220世纪末的抗癌药物
20世纪末,因为基因重组技术于1973年的发明,造成基因工程蛋白质药物的蓬勃发展,蛋白质癌症药物的发展也随新技术的开发而进入了新的时代;其中成功研发上市的药物有细胞激素类药物(Cytokine)、治疗用拟人单株抗体(Humanizedmonoclonalantiboby)等。
2.1免疫疗法(Immunotherapy)
癌症的免疫疗法主要是利用细胞激素(蛋白质药物),刺激人体免疫系统,对癌细胞进行一定程度的攻击,目前上市的细胞激素主要有两类:干扰素(Interferon,INF)及介白素(Interleukin,IL),大多为20世纪80年代所研发的产品。目前尚在研发中的产品有:细胞毒杀淋巴细胞生长因子(CytotoxicLymphocyteMaturationFactor,CLMF)、GM-CSF、G-CSF、IL-3、IL-12等细胞激素(其中GM-CSF、G-CSF为癌症病患接受化疗或放疗对造血细胞所造成伤害的辅助治疗剂)。
2.2单株抗体(Monclonalantiboby)
单株抗体是可与肿瘤细胞的特殊抗原(Tumorspecificantigen)形成非常具特异性的结合,目前有些公司推出以肿瘤化学药物结合放射线同位素(如131I或99Yt)的方式,将药物带到癌细胞内而造成癌细胞的伤害,并减少正常细胞的伤害。此类药物是为单株抗体当作药物使用的良好典范[2]。另一种治疗癌症的单株抗体药物Rituxan,以治疗低程度或微囊非何杰金氏淋巴癌,Rituxan是结合B细胞淋巴肿瘤细胞的表面抗原CD20的单株抗体,籍以降低肿瘤数量。
2.3研发中的其他药物
2.3.1抗血管生成(Anti-giogenesis)
药物目前唯一具有抑制血管生成的药物[3],原先此药物是设计来抗溃疡的,但之后发现另一新作用为抑制胃癌恶化。目前此类抗血管生成药物大多处于临床试验阶段,一般认为此类药物必须与化学疗法和放射疗法并用,来控制癌细胞的生长,但不作为治疗癌症的第一线用药。
2.3.2微脂粒(liposome)
技术微脂粒技术可作为癌症药物新剂型,降低癌症用药的副作用,由于微脂粒具有亲水性及疏水性双重性质,可将不溶于水的药物或毒性较高的药物包裹在微脂粒的内部,直接注射到肿瘤患部,这类药物目前有治疗卵巢癌的多柔比星脂质体Doxil。紫杉醇的微脂粒包裹剂型,目前也在积极研发中[4]。
321世纪最具有潜力的治疗癌症新技术
21世纪的疾病治疗将是以基因为主轴的治疗方式,尤其是以基因为主的研究领域上预期将会有跳跃式的进展。现将基因治疗的应用趋势归纳如下。
3.1导入正常基因基因治疗
可分为两类:传统的“基因补偿”与“基因置换”。基因补偿是利用正常基因的功能补偿变异基因的不正常功能,例如p53蛋白质变异时会造成细胞的繁殖失去控制,假若将正常的p53基因置入细胞中,将可补偿p53蛋白质的功能[5]。基因置换则是设法将突变基因从细胞核中剔除的方法,以便维持细胞中原有的基因调控功能。此项技术目前已有多家生技公司正在研发。有科学家指出基因置换法的技术层次太高,且风险太大。目前的基因治疗,大多还是以基因补偿为主。
3.2反义核苷酸链(Antisenseoligonuclleotide)
利用人工合成短的核苷酸链与有害基因转译的mRNA相互结合,以干扰有害蛋白质的合成;此方法目前所遭遇的问题是反义核苷酸链的专一问题及反义核苷酸链的生产必须大规模制造,所以有剂量高、成本高的商业营运问题。
3.3利用自杀基因(Suicidegene)
首先将疱疹病毒的HSV-tK(Tymidinekinase)基因导入肿瘤细胞内,基因的表现酵素将对人体无毒的前驱药物Ganciclovir转换成有毒的药物,籍以杀死癌细胞。
3.4主要组织兼容性复合全群抗原的基因疗法(MHCantigentherapy)
Vical公司所研发中的产品Allovectin-7是利用HLA-B7基因(HistocompatibilityLocusantigen-7gene)以脂质(Lipid)混合的基因传递技术,诱导人体免疫系统对肿瘤特定胜肽的辨识,目前已进行头颈癌(Head&neckcancer)、黑色素瘤(Melanoma)的人体临床试验。其中黑色素瘤已进入第3期人体临床试验。此项产品极有可能为美国FDA核准的第1个基因治疗产品。
3.5细胞激素基因治疗
由于细胞激素的制备困难,价格昂贵,利用细胞激素的基因来取代以往的免疫疗法,将渐渐成为主流。目前最常用的细胞激素基因为IL-2基因,其他研发中的还有GM-CSF、IL-4、TNF-y等基因,这些基因可直接注射至患部,避免传统免疫疗法所造成的全身性副作用。
4基因疫苗
基因疫苗可以说是传统疫苗的新一代技术。基因疫苗的设计是特别针对癌细胞的特殊抗原基因(Tumorcell_specificantigengene),如黑色素瘤的特殊gp75、gp100抗原,大肠直肠癌的CEA抗原(Carcinoembryonicantigen),籍以转译成抗原胜肽,刺激人体对此抗原的专一性免疫反应,基因疫苗的基因传递系统,在目前最常用得到为Vical所拥有的裸DNA传递(NakedDNAdelivery)技术,DNA以无封装的方式打入肌肉细胞内,刺激免疫系统中的树状细胞诱导免疫方式。
5讨论
科学家对基因学的操作逐渐成熟,跨国际合作的人类基因组计划也即将完成,癌症治疗药物的研发将以基因药物为主流。虽然目前尚无此类药物成功上市,但是从NIH的统计资料来看,癌症的基因治疗将会领先其他遗传性疾病的基因治疗而首先推出上市。预期2010年时,所有癌症将可利用新的基因技术,得到有效的控制及治疗[6],使人类不再受到癌症的威胁。
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【关键词】头孢菌素;使用分析
头孢菌素类药物,特别是第三代头孢菌素类药物的大量应用导致细菌耐药性的问题日益严重,成为院内感染率急剧上升的主要诱因[1~3]。而通过控制或减少头孢菌素等抗生素的应用,可明显减少或延缓细菌耐药性的发生。因此,了解头孢菌素类药物在临床的应用情况,可为制订其控制措施、促进其合理用药提供科学依据。鉴于此,笔者对2002~2004年我院头孢菌素类药物的应用情况做一统计分析。
1资料与方法
1.1一般资料
我院现为三乙医院,2004年门诊量为110万人次,住院病人30758人次。头孢菌素类药物购药数据来源于2002~2004年我院药剂科所提供的资料。药品数据包括药名、规格、包装、批发价、数量、生产公司等。
1.2方法
对所有应用的头孢菌素类药物品种的数据进行汇总,分别对4代头孢菌素类药物品种的年用药金额、用药频度(DDDs)、日用药金额(DDDc)进行统计分析,并对用药金额按药品通用名、商品名和药品生产商进行排序。
2结果
2.1头孢菌素类药物品种
按药品通用名计算,2002~2004年共有20种头孢菌素类药物在我院应用,其品种数量依次为第三代(13)>第一代(3)=第四代(3)>第二代(1),详见表1。表1头孢菌素类药物品种应用情况(略)注:*根据抗菌谱,把氧氟头孢钠分为第四代
2.2各代头孢菌素类药物的用药金额与用药频度
2002~2004年瑞安市人民医院各代头孢菌素类药物的用药金额与用药频度详见表2、表3。表2各代头孢菌素类药物用药金额比较万元(略)表3各代头孢菌素类药物用药频度比较(略)注:*为均值
由表2可见,第三代头孢菌素类药物的用药金额最大,各年的用药金额均占总用药金额的70%左右,但呈逐年下降趋势;第四代头孢菌素类药物用药金额最小,但用药金额较2002年上升了367.03%。2004年,第二代头孢菌素类药物的用药金额较2002年上升52.06%。
由表3可见,3年中DDDs排序为:第一代>第三代>第二代>第四代;DDDc排序则为第四代>第三代>第二代>第一代。第一、二、三、四代头孢菌素类药物2004年与2002年比较DDDs分别上升5.3%、195.05%、34.68%、428.57%,DDDc则分别下降39.62%、48.44%、35.43%、21.65%。
2.3头孢菌素类药物单品种的用药金额及生产商销售金额排序2002~2004年瑞安人民医院头孢菌素类药物单品种的用药金额按通用名和商品名排序及生产商销售金额排序前5位详见表4、表5。表4按通用名、商品名排序的单品种用药金额(略)表5生产商销售头孢菌素类药物金额排序(略)
由表4可见,按通用名金额排序的前1、3、5位的金额之和分别为187.9、352.75、483.32万元,分别占该类药物总金额的25.16%、47.24%、64.73%;按商品名(产商名称)金额排序的前1、3、5位的金额之和分别为33.35、81.07、114.33万元,分别占该类药物总金额的15.29%、37.16%、52.4%。
2.4头孢菌素类药物单品种的使用数量排序
见表6。由表6可见,片剂美丰、针剂头孢唑啉使用量最大,各占口服、针剂总量的44.63%、43.09%,均为第一代头孢菌素类药物。表6按商品名排序的单品种使用数量(略)
由表5可见,按药品生产商销售金额排序的前1、3、5位的金额之和分别为66.7、86.28、121万元,分别占该类药物总金额的30.58%、39.55%、55.46%。
3讨论
从上述数据看来,我院头孢菌素类药物的使用基本正常。虽在用药金额上第三代排序靠前,但第一代在DDDs排首位,在使用数量方面也以第一代为主,故第一代占临床治疗的主导地位。
数据表明,第三代头孢菌素类药物用药金额最大,按通用名排序的前5位的用药金额之和占总金额的64.73%,其中4种为第三代头孢菌素类药物,而按通用名、商品名、产商用药金额排序时,结果不一致,说明生产商同时有多种产品进入市场,市场竞争日趋激烈。第二、四代头孢菌素类药物2004年与2002年比较,DDDs上升195.05%、428.57%,DDDc则下降48.44%、21.65%,说明药物价格有所下降,这可能是医疗机构统一招标采购和浙江省药品实行顺价作价的结果。第一代头孢菌素类药物使用数量最大,但第三代的用药金额最高,说明临床医生对头孢菌素类药物选用较为合理,而第三代头孢菌素类药物抗菌谱广、抗菌作用强,故价格稍高。第四代头孢菌素类药物DDDc均在40%左右,由于第四代头孢抗菌谱广,对革兰阳、阴性菌群作用都较强,为避免造成细菌耐药性和二重感染,临床应用上应慎用。在34种头孢菌素类药物中,以注射剂为主,口服为辅,这可能与住院患者症状较门诊重有关。
以后临床医生应加强对药物抗菌谱、药代动力学的了解,更加安全、有效、经济地使用药物,遵循“能窄不广、能低不高、能少不多”的原则,减少不必要的抗菌药物的联合应用,尽量做到能免则免,不轻易使用抗生素。
【参考文献】
《药物分析》作为药学专业的一门核心专业课程,旨在培养学生具备强烈的药品全面质量控制的观念及相应的知识技能,能够胜任药品研究、生产、供应和监督管理过程中的分析检验工作,并具有解决药品质量问题的基本思路和能力[1],是一门研究药品及其制剂的组成、理化性质、真伪鉴别、纯度检查及其有效成分的含量测定等内容的学科。其主要运用化学、物理化学或生物化学的方法和技术研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量控制方法以及有代表性的中药制剂和生化药物及其制剂的质量控制方法。学习过程中学生大多难以把握药物分析的特点和规律,无法提高学习水平,有的甚至难以入门。如何帮助他们消除这些障碍,全面提高药物分析的学习水平和教学质量,是值得教师认真研讨的问题,笔者结合自身教学实践,对药物分析教学进行了一系列探索和改进,现将体会报道如下。
1理论教学内容。
高等职业技术教育的主要任务是培养面向基层的高级技术人才[2]。学生应在具有必备的基础理论知识和专门知识的基础上,重点掌握从事本专业领域实际工作的基本能力和基本技能,具有良好的职业道德和敬业精神。在此目的指导下笔者根据学生专业的特点、接受能力,选择难易适中、先进实用的教学内容来保证良好的教学效果,在授课时以分析化学的各类方法为主线,在介绍各种常用分析方法的基本原理、操作、测定条件等知识的基础上,选择一些简单的、学生较为熟悉的药物供学生讨论。
并在教学过程中围绕全面提高药品质量的主题,抓住药品质量控制的鉴别、检查、含量测定三方面的基本规律,紧扣各类药物结构的特点与分析方法之间关系,突出剖析具有特性的方法,尤其重视同一分析方法在不同类型药物分析中的异同点比较。此外笔者还结合国家执业药师资格考试应试指南,把药典知识、药品全面质量控制、药品管理、药品质量标准以及药品检验工作的基本程序等方面的内容也作为讲授的重要内容,使学生尽可能多地了解一些药物及药物质量管理有关的知识,在课堂和实训中取得了较好的效果。
“授之于鱼不如授之于渔”。在具体地讲授过程中,药物分析教材中各类药物基本上是以化学结构进行分类的,所以笔者在教学时紧紧抓住“结构-性质-检验(即鉴别、检查、含量测定)”这条主线,并结合药物化学、分析化学等相关课程的知识,引导学生从剖析药物结构入手,分析其相应的理化性质,介绍所采用的分析方法。在传授学生知识的同时,也教会学生怎样学习这门课程。
2实训教学内容。
实验教学是高等医药院校最基本的教学形式之一,对培养学生科学的思维方法、创新的意识与能力,全面推进素质教育有着重要的作用[3]。高职高专教育中,实训课所占比例较大,这就要求在学生掌握理论知识的同时,还要提高实验技能和动手能力。
为拓宽学生知识面,笔者对药物分析实验内容进行改革。
首先,笔者设计一些基本技能实验对学生进行基本技能、基本方法以及基本仪器设备的训练与应用,培养学生动手能力。例如通过对盐酸普鲁卡因、葡萄糖及其注射液等一些不同类型的药物原料或制剂的性状观测、真伪鉴别及纯度检查实验,使学生能够熟悉并掌握药物分析中常用的性状观测设备及性状描述术语,了解并掌握药品真伪鉴别的物理和化学方法,熟悉药物纯度检查的常规项目及限量的计算,并能熟练规范地进行检查操作。
其二,笔者还增加了综合性实验,主要使学生应用所学知识进行药品质量控制,培养学生分析、思维能力。实验内容主要综合药物分析及其相关学科知识,对实验中出现的问题要求学生进行总结、分析。
如通过对牛黄解毒片及阿司匹林肠溶片等制剂的质量全检验实验,学生能熟悉并掌握药物分析检验工作的程序、项目和过程,为其独立进行药品质量的检验、药品质量标准的研究和制定等工作积累技能。
另外,笔者根据药物分析方法学的要求以及药物分析在实际工作总的发展趋势,安排的七次学生实验涵盖了旋光法、薄层色谱法、容量分析法、紫外-可见分光光度法和高效液相色谱法等常用药物质量控制方法,最大限度地利用笔者的最大教学资源来使学生真正掌握实际工作中将会用到的操作,提高动手能力。
3教学方式。
药物分析课程是一门理论紧密结合实践,操作性、应用性强的学科,学生普遍反映比较难学。学科的特点决定了在教学中注意利用多媒体教学方式,把传统教学中难以表达、难以理解的抽象内容、复杂的变化过程、严格的技术动作、细微的结构等,通过动画模拟、局部放大、过程反复演示等手段予以解决,不但在教学中起到事半功倍的效果,而且有利于提高学生的学习兴趣和分析、解决问题的能力,大大提高了教学效率和质量。
另外,在学生掌握了有关基本知识和分析技术的基础上,笔者根据教学目的和教学内容的要求,运用具体生动的典型案例,将学生带入特定事件的现场进行案例分析,引导学生参与分析、讨论、表达等活动,通过学生的独立思考或集体协作,让学生在具体的问题环境中,进一步提高其识别、分析和解决某一具体问题的能力。例如:结合目前假药劣药给人民群众健康造成重大损害并受到法律追究的实例,近年来接二连三出现的严重药品事故:广西半宙制药集团第三制药厂生产的“梅花K黄柏胶囊”非法搀入过期的四环素,致湖南株洲中毒58人;安徽华源生物药业有限公司未按批准的生产工艺进行生产,生产记录不完整,从而导致欣弗(克林霉素膦酸酯葡萄糖注射液)集中出现患者过敏性休克、肝肾功能损害等不良反应80多例,死亡9例;齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”因使用了强毒的工业溶剂二甘醇原料,导致多名患者肾衰竭等。假药劣药给国家造成了不可估量的损失,也给患者与家人带来无尽的痛苦,最终生产厂家受到了法律的严厉制裁。实践证明,在教学中恰当地运用案例教学法能使课堂教学收到事半功倍的效果。
4考核方式。
为避免“高分低能”现象,笔者对考核方式和成绩评定进行改革。期末总评成绩包括2部分:一是平时成绩,占30%,根据学生实验课表现及实验报告、讨论分析的情况作出综合评定。二是期末考试成绩,占70%。在理论课试卷设计上,着重主观题的分量,着重考查基础知识、基本理论掌握情况和学生知识面。这样,试卷不再是成绩的最终结果,学生学习积极性得以保持,既保证了学生理论知识的学习又真正提高了学生的实践技能,避免了平时不学习、考前突击现象的发生。
总之,药物分析课的教学探讨是一项系统工程,既涉及教育思想及观念的转变,又涉及教学管理体制的变革;既涉及更新课程内容和教学方法,又涉及平衡传授知识和培养能力的关系。笔者希望通过与同仁们的不断探讨,达到共同提高教学效果的目的。
参考文献:
滨水区植物空间是城市的生态绿廊,具有生态效益和美化功能。滨水区植物造景多利用河、湖、海等水系沿岸用地,多呈带状分布,形成城市的滨水生态绿带。
1滨水区植物造景要素
植物造景应从植物颜色、大小、形态、线条等这些基本要素特征的创作手法中突出景观视觉效果。
在植物景观配置中,颜色配置是一个复杂而有趣的问题,要使作品富有趣味,这种色彩变化是根据视线景观角度变换需求在时间上和空间上有序配置的。滨水区植物造景主要依据植物成熟时的大小来选取植物的。从美学观点来说,造景效果并非完全由植物的绝对大小来决定,更多地由植物的群体构成、植物间协调性等诸多因素决定。在滨水区植物造景中,形状和形态在空间上的协调变化十分重要。形状可以带动人的视线上下移动。植物间也存在形态协调问题,有些植物跟别的植物很难搭配,适宜单独配置。植物在形态要素上还要有变化,最好采用渐变方式变化。几何线条是一种植物景观配置的设计手法。许多景观设计师会在草坪与重要植物群落的植物种植带间设计一条清晰的线条,有时还设计出流线型植物色块做镶边。
2滨水区植物造景形式
在城市滨水区植物造景中,植物的种植形式不但满足城市滨水景观的空间构成,艺术构图需要同时为人们提供遮荫、降暑、防灾及生态等功能需求,可以总结为孤植、组团、带植、疏林、自然式等[1]。
孤植式是指乔木或灌木的孤立种植,孤植一方面能在开阔的滨水植物造景中形成视觉焦点,另一方面,能使天空和水面显得更加开阔;组团式是指各种植物以组团的方式种植在一起或同一树种常2株或3株紧密的种在一起形成1个单元,往往成为滨水区植物造景中的景观主题,组团能实现滨水空间的开敝性和视线的通透性;城市滨水区植物造景中带植式种植主要应用于水岸的护岸林、隔离绿篱、滨水步道行道树种植、滨水区防护林等,在满足滨水区生态环境保护和遮阳等功能的前提下结合视觉景观的观赏性,组织成连续或大型的植被区;疏林式一般是指以大面积的草坪或低矮灌木为基底、少量乔木点缀其上的一种种植形式。能突出视觉空间的通透性,在亲水休闲型的滨水区绿化中广泛的采用疏林的种植方式显得尤为重要;自然式也称群落式,是指植物配置时参照当地的自然植物群落景观的一种方式,在组成结构上以乔、灌、草的生态模式存在,在水滨岸线凸出或凹入的空地设置,既突出岸线的变化与景观的变化,也同时为滨水生态环境的优化起重要作用[2]。
3滨水区植物造景原则
为了满足游人观赏性需求,在考虑滨水区植物生态习性的基础上,从艺术的角度去配置植物。既要考虑植物种类的选择,树丛的组合,平面和立面的构图、色彩、季相及园林意境;同时又要考虑滨水区植物与其他要素如山石、水体、建筑、园路等相互间的配置。滨水区植物造景原则如下:
3.1应遵循以生态学原理为指导,因地制宜,适地适生
滨水区植物造景要遵循植物生长的自身规律及地形条件、气候的特点和造景要求,结合造园题材,力求适地适树。注重开发和应用乡土植物,充分利用现有的绿化基础[3]。
论文关键词城市滨水区;植物;景观设计
论文摘要随着城市滨水区的开发与建设,其独特的自然景观越来越成为城市建设与土地开发中重要的新的经济增长点。植物造景在城市滨水景观中扮演着重要的社会和生态角色,运用己有的关于滨水区植物景观要素、植物造景形式分析的研究成果,研究城市滨水区植物造景的原则。
滨水区植物空间是城市的生态绿廊,具有生态效益和美化功能。滨水区植物造景多利用河、湖、海等水系沿岸用地,多呈带状分布,形成城市的滨水生态绿带。
1滨水区植物造景要素
植物造景应从植物颜色、大小、形态、线条等这些基本要素特征的创作手法中突出景观视觉效果。
在植物景观配置中,颜色配置是一个复杂而有趣的问题,要使作品富有趣味,这种色彩变化是根据视线景观角度变换需求在时间上和空间上有序配置的。滨水区植物造景主要依据植物成熟时的大小来选取植物的。从美学观点来说,造景效果并非完全由植物的绝对大小来决定,更多地由植物的群体构成、植物间协调性等诸多因素决定。在滨水区植物造景中,形状和形态在空间上的协调变化十分重要。形状可以带动人的视线上下移动。植物间也存在形态协调问题,有些植物跟别的植物很难搭配,适宜单独配置。植物在形态要素上还要有变化,最好采用渐变方式变化。几何线条是一种植物景观配置的设计手法。许多景观设计师会在草坪与重要植物群落的植物种植带间设计一条清晰的线条,有时还设计出流线型植物色块做镶边。
2滨水区植物造景形式
在城市滨水区植物造景中,植物的种植形式不但满足城市滨水景观的空间构成,艺术构图需要同时为人们提供遮荫、降暑、防灾及生态等功能需求,可以总结为孤植、组团、带植、疏林、自然式等[1]。
孤植式是指乔木或灌木的孤立种植,孤植一方面能在开阔的滨水植物造景中形成视觉焦点,另一方面,能使天空和水面显得更加开阔;组团式是指各种植物以组团的方式种植在一起或同一树种常2株或3株紧密的种在一起形成1个单元,往往成为滨水区植物造景中的景观主题,组团能实现滨水空间的开敝性和视线的通透性;城市滨水区植物造景中带植式种植主要应用于水岸的护岸林、隔离绿篱、滨水步道行道树种植、滨水区防护林等,在满足滨水区生态环境保护和遮阳等功能的前提下结合视觉景观的观赏性,组织成连续或大型的植被区;疏林式一般是指以大面积的草坪或低矮灌木为基底、少量乔木点缀其上的一种种植形式。能突出视觉空间的通透性,在亲水休闲型的滨水区绿化中广泛的采用疏林的种植方式显得尤为重要;自然式也称群落式,是指植物配置时参照当地的自然植物群落景观的一种方式,在组成结构上以乔、灌、草的生态模式存在,在水滨岸线凸出或凹入的空地设置,既突出岸线的变化与景观的变化,也同时为滨水生态环境的优化起重要作用[2]。
3滨水区植物造景原则
1中药药理动物模型的概念
中药药理动物模型是指在中药药理研究中建立的具有人类病证表现的动物实验对象和相关材料,它包括人类疾病动物模型、人类证候动物模型、人类病证动物模型三部分的内容,它既是实验动物学的范畴,又是中药药理实验方法学的核心。
2中药药理动物模型的作用
2.1中药药理动物模型是中药药理学的基石中药药理学是以中医药理论为指导,用现代科学方法,研究中药对机体的作用和作用机理、以及体内过程,从而阐明其防治疾病原理的科学。它包括中药药性药理、中药实验药理、中药临床药理三部分的内容。而中药药理动物模型在中药药性药理、中药实验药理、中药临床药理的研究中均发挥着重要作用。
2.1.1中药药理动物模型是中药药性药理的研究手段中药药性药理包括四气、五味、归经、升降浮沉、补泻、毒性等方面的药理研究,而中药药理动物模型是中药药性药理的研究手段。如梁氏用温热药建立热证动物模型,再用寒性中药龙胆草、黄连、黄柏、银花、连翘、石膏治疗,观察中药寒凉药性的药理学基础;用寒凉药建立寒证动物模型,再用热性中药附子、干姜、肉桂、党参、黄芪、白术治疗,观察中药温热药性的药理学基础[2]。又贲氏应用血虚肝脾损伤动物模型,研究中药当归、熟地、川芎、白芍的归经药理[3]。
2.1.2中药药理动物模型是中药实验药理的研究基础中药实验药理是中药药理的研究核心,中药实验药理主要是应用实验动物、器官、组织、细胞研究中药功效的药理作用,揭示中药功效的现代内涵。中药功效是中医辨证论治体系在药学中的体现,对中药功效的揭示,必须以中医证的研究为基础;而中药药理证候动物模型是中医证在实验研究中的载体,故中药药理动物模型是中药实验药理的研究基础。如研究补气药人参、白术、茯苓、甘草组成的四君子汤对小肠推进运动的影响,结果四君子汤能抑制正常动物离体器官小肠的运动[4],对正常在体动物小肠推进运动无明显影响[5];但能增加脾虚动物小肠推进运动[5,6]后者与临床实际相符,与补气药健脾益气功效相符,是健脾益气功效在肠功能中的体现。这个例子说明,建立和使用中药药理动物模型,才能真正揭示中药的功效,丰富中药实验药理的内容。
2.1.3中药药理动物模型是中药临床药理的桥梁中药临床药理学研究方兴未艾,但学科有待建立。由于正常动物的结构形态、功能代谢与人类的病理状态相差甚远,故必须应用中药药理动物模型来连接中药实验药理与临床药理的研究,为中药临床药理的有效性和安全性评价奠定基础。
2.2中药药理动物模型是中医药现代化的突破口中医药的学术发展相当缓慢,其原因就是缺乏实验研究体系,缺乏与现代自然科学的沟通与融合,忽视基础理论的研究,未建立起自己的科研规范、指标体系和方法论,致使其理论研究对实践缺乏推动作用,与世界医学缺乏共同语言。而中药药理动物模型就是在中医药理论指导下,应用现代科学方法,以实验动物、器官、组织、细胞为研究对象,建立的具有人类病证表现的实验模型。弥补了中医药研究的不足,成为中医药理论与现代科学的中介部分。故中药药理动物模型的研究与发展,必将促进中医药的现代化。
2.3中药药理动物模型是实验动物学发展的新领域中医以系统-综合医学模式为特征,坚持功能主义的原则和视角来研究人体。在中医药理论指导下对中药药理动物模型生物学特征的认识,将弥补现代以形态结构为原则进行研究的不足,建立新的指标体系,丰富实验动物生理学、实验动物医学和比较医学的内容。而中药药理动物模型的研制与增加,又将丰富实验动物病理学和动物实验技术的内容,对实验动物疾病的病理过程和实验操作技术进行重新认识。故中药药理动物模型的建立与深入研究,将成为实验动物学发展的新领域。
2.4中药药理动物模型是中药新药有效性评价的工具中药新药有效性评价,可用正常动物观察药物对生理状态下各种生理、生化、形态等方面的影响,以判断新药的疗效。但生理状态与病理状态有本质的区别,对药物的反应常有质的不同。有些药物对正常动物无药效作用,而对中药药理动物模型则有治疗作用,如清热药对发热动物有降温作用,而对正常动物体温则无影响。因此,仅用正常动物不能全面准确地评价新药有效性,必须选用中药药理动物模型,观察新药对病理状态的影响,才能更准确地评价其有效性。故中药药理动物模型是中药新药有效性评价的工具。
3中药药理动物模型的现状
中药药理动物模型自唐·陈藏器《本草拾遗》首次记载用精米喂猫、犬造成脚气病模型以来,中药药理动物模型已初具规模,分为中药药理疾病动物模型、中药药理证候动物模型、中药药理病证动物模型三类。
3.1中药药理疾病动物模型中药药理疾病动物模型分为诱发性疾病动物模型和自发性疾病动物模型。诱发性疾病动物模型是研究者通过使用物理、化学、生物等因素作用于动物,造成动物组织、器官或全身一定的损害,出现某些人类疾病的功能、代谢或形态结构方面的改变。如发热动物模型、四氧嘧啶糖尿病(消渴)动物模型、肥胖症动物模型等。自发性疾病动物模型是指实验动物未经任何有意识的人工处理,在自然情况下,发生染色体畸变、基因突变,并通过定向培育而保留下来的疾病模型,如无胸腺裸鼠、重症肌无力小鼠、青光眼兔、高血压大鼠、肥胖症小鼠等。
3.2中药药理证候动物模型中药药理证候动物模型,自60年代邝安建立第一个类“阳虚”动物模型[7]以来,已用200多种方法,复制建立了肾虚证、脾虚证、肺虚证、心虚证、血瘀证、血虚证、肝郁证、寒证、热证、痹证、里实证、厥脱证、温阻证、温病等证候动物模型。中药药理证候动物模型是指在中医药理论指导下,在动物身上复制的中医药证候,是中药药理动物模型独具一格的有别于人类疾病动物模型的方法。而中药药理证候动物模型的研究还远远不能满足中药药理学发展的需要,急待增加研究投入,提高研究水平。
3.3中药药理病证动物模型中药药理病证动物模型包括两方面的内容。一是用现代医学的人类疾病动物模型与中医证候动物模型嫁接,建立病证结合动物模型。如高脂性疾病血瘀证动物模型、失血性贫血血虚证动物模型、感染性休克厥脱证动物模型等。把现代医学的辨病论治与中医学的辨证论治结合起来,中西汇通。另一种是在中医药病证理论指导下,建立中医病证结合动物模型[8]。这方面的工作急待开展,以深化中药药理模型的研究,纠正证候动物模型难于深化、不好应用的不足。
4中药药理动物模型的发展方向
中药药理动物模型在今后一个时期内,主要是应总结分析中药药理动物模型的理论,加大中药药理证候动物模型和中药药理病证动物模型的研制,建立中药药理动物模型的科研规范、研究体系,为中药新药研制和开发、中药药理研究、中医药学术发展、中西医合流提供坚实的实验基础,也将为我国实验动物学的发展增添新的内容。
参考文献
1陈克恢,SchmidtT.PharmacolExptTherap,1924;24(5)∶339
2梁月华.北京医科大学学报,1987;19(1)∶54
3贲长恩.北京中医学院学报,1991;14(增刊)∶23
4黄树明,等.中医杂志,1988;(9)∶60
5彭成,等.中药药理与临床,1995;11(5)∶6
关键词:生物医药;上市公司;实例研究;资本融资环境;资本市场
自1993年6月29日我国第一家医药公司—哈医药在上海交易所上市以来,经过十多年的发展,至2009年3月我国共有医药上市公司100家,医药板块作为朝阳产业广受投资者关注。医药上市公司已成为我国医药行业中具有一定规模和市场竞争能力的优势群体,成为我国医药产业发展的主力。其中属于生物医药领域的上市公司有18家,占医药行业的18%,代表了目前我国生物医药产业利用资本市场的总体状况。笔者将对这18家生物医药上市公司进行资本市场利用现状的实证分析,以期对利用资本市场促进我国生物医药产业发展提供有益借鉴。
1生物医药产业上市公司总体发展概况
生物医药是一个投入相当大的产业,前期的研究开发与后期的产业化都需要雄厚的资金作为保障。生物医药业的发展需要资本市场为其注入资金、专业技术和人才等多种现代生产要素。生物医药公司上市是走向资本市场利用的有效途径,上市后的生物医药公司可成为龙头企业,拥有组织制度优势、市场组织优势以及资金、技术和人才等优势。
至2008年底,我国已有18家生物医药概念的股份公司上市发行股票,利用资本市场直接融资,筹集到大量生物医药业发展资金,同样也说明我国生物医药业目前对资本市场的利用主要是通过股票市场进行的。自1993年第一家生物医药类公司—四环生物上市以来,深、沪A股市场生物医药类上市公司的数量不断增加,迅速发展到2008年的18家,流通A股从最初的9亿元增长至44.08亿元,增长了3.9倍。可见,生物医药业类公司整体筹资能力在不断增强,生物医药业的投入不断加大,有力推动了我国生物医药业的发展。
2生物医药产业上市公司资本经营情况分析
生物医药类企业发行上市进入证券市场,打开了通往资本市场融资的道路,为生物医药业的快速发展提供了资金支持。生物医药上市公司积极在资本市场上进行资本运营,为生物医药业的产业化发展创造了良好的融资环境,企业实力不断增强,业绩稳定增长,为各公司上市后实施配股或发行债券创造良好条件。适时分析该类上市公司的资本运营情况,结合企业实际、经济发展内在要求以及资本运营的规律,发现行业发展中存在的问题,适时进行资产调整与重组,推进产业结构的优化与升级,对于该类上市公司持续利用资本市场发展生物医药产业具有重要意义。
2.1主营业务收入和净利润分析
2002-2007年,我国生物医药上市公司的主营业务收入总体呈稳步增长趋势(见图1)。2002年平均每个公司主营业务收入为3.267亿元,占医药类上市公司平均值的31.87%;2007年平均每公司主营业务收入已达到4.291亿元,占的医药类上市公司的26.78%,年平均增长0.205亿元,年增长率为5.89%。其中,长春高新、北海国发、交大昂立、钱江生化、星湖科技、诚志股份等6家公司的年平均主营业务收入在4亿元以上,收入增长幅度明显高于行业平均水平3.842亿元,年平均增长7.119亿元;其余12家上市公司年平均主营业务收入低于行业平均水平,年平均增长仅2.102亿元。由此可以看出,在主营业务收入方面,仅1/3左右的上市公司以较大幅度增长,而大多数上市公司的年平均主营业务收入徘徊在2亿元左右。
2002-2007年,生物医药类上市公司的平均每公司每年净利润为0.149亿元,占医药行业整体水平的23.97%,变化范围在0.01-0.31亿元之间,年际间有较大的变化幅度。北生药业、银广夏、深本实、四环生物、长春高新等5个公司的平均年净利润为负值,莱茵生物、达安基因、交大昂立、诚志股份、四环药业、上海莱士、天坛生物、双鹭药业、华兰生物、科华生物等10个公司的平均年净利润为0.519亿元,是生物医药类上市公司平均水平的3.48倍。由此可见,生物医药类上市公司的净利润年际间存在明显波动,体现出一定的风险性特点,但超过一半以上的该类企业仍然可以获得较大的净利润。
结合图1来看,生物医药上市公司的主营业务收入和净利润在2002-2003年、2004-2007年分别是两个逐年增长的过程。但在18家生物医药类上市公司中,1/3左右的公司主营业务收入和一半以上的公司净利润都明显高于行业平均水平,这些公司应该属于本行业的优势企业。但其主营业务收入虽逐年增长,净利润却依然存在年度间的大幅增减变化,说明其年际间存在明显的成本增减变化。
2.2净资产收益率分析
净资产收益率反映企业自有资金投资收益水平和资本运营的综合效益,是企业获利能力的核心指标。该指标越高,企业自有资本获取收益的能力越强,运营效益越好,对企业投资人和债权人权益的保证度越高。2002-2007年,生物医药类上市公司的净资产收益率分别为1.41%、9.02%、8.23%、2.41%、-3.74%和3.85%,年度间有明显差异。但诚志股份、达安基因、天坛生物、莱茵生物、华兰生物、双鹭药业、科华生物、上海莱士等8个公司年平均净资产收益率为16.83%,公司之间的差异范围在5%-35%之间,年际变化幅度为12%-22%,属于具有稳定净资产收益的企业。而四环药业、北生药业、深本实、长春高新、四环生物、星湖科技等6个公司的年际间平均净资产收益率为负值,属于自有资本获取收益能力和资本运营效益较差的公司。说明生物医药上市公司之间、年际之间其资本收益和资本运营效益存在差异,也是其经营风险的体现。
2.3每股收益和每股净资产分析
每股收益反映企业普通股股东持有每一股份所能享受的企业利润和承担的企业亏损,是衡量上市公司获利能力时最常用和综合性较强的财务分析指标。每股收益越高,说明公司的获利能力越强。2002-2007年我国生物医药类上市公司的平均每股收益为0.13元,年际间变化范围在
-0.06-0.23元之间,公司间变化幅度在
-0.76-1.01元之间;其中上海莱士、双鹭药业、华兰生物、科华生物、莱茵生物、达安基因、天坛生物、诚志股份、交大昂立等9个公司的每股收益高于生物医药业平均水平,达到平均每股收益为0.45元,公司间变化范围在0.13-1.01元之间,年际间变化范围在0.33-0.47之间。但深本实、北生药业、银广夏、四环药业、长春高新、四环生物等6个公司年平均每股收益为负值,星湖科技、北海国发和钱江生化等3个公司的年平均每股收益仅0.02-0.06元,远低于平均水平。
每股净资产是上市公司年末净资产(即股东权益)与年末普通股总数的比值。2002-2007年生物医药类上市公司的6年平均每股净资产为2.16元,年际间在1.75-2.57元/股之间波动,公司之间的差异范围在-3.24-4.23元/股之间。除了深本实和ST银广夏的为负值外,其余公司的均为正值,其中双鹭药业、交大昂立、华兰生物等12个上市公司的每股净资产高于生物医药行业整体平均值,年际间变化幅度在2.73-4.04元/股之间,公司间差异范围为2.31-4.23元/股之间。
通过以上分析,笔者认为,生物医药类上市公司在2002-2007年间利用资本市场进行资本运营,总体呈现出稳定发展的趋势,但是生物医药公司之间和年际间存在明显差异,其中50%左右的公司平均每股收益和每股净资产均比较高,显示出稳定的高水平发展优势,其资本经营状况良好。
2.4我国生物医药类上市公司的市场潜力分析
生物医药类上市公司与其他行业类上市公司比较,其股票具有更大的市场增长潜力。因为投资者投资股市除了希望获得眼前的稳定收入外,更多的是期盼企业的高成长性和具有良好的未来发展前景。因此,具有高技术、高投入、高收益、高风险特征的生物医药类高新技术产业,必将是投资者投资追逐的热点领域。
(1)生物医药业是典型的高新技术产业。生物技术是当前高新技术研究开发的一个热点,生物医药作为生物技术开发应用的前沿之一,在生物医药研发领域有着广阔的应用前景。因此,高科技与资本对接,为生物医药类企业提供诱人的发展空间。作为典型的高新技术产业之一,生物医药产业既有很高的投资收益和广阔前景,技术创新活动又充满风险性。但是风险往往与机遇并存,这也是风险投资的魅力所在。只不过在投入生物医药技术创新活动时,企业经营管理者注意采取一切可能的措施来进行风险控制即可尽可能地避免之。
(2)获利能力与上市公司本身直接相关。从每股收益来看,2002~2007年有67%的生物医药上市公司具有获利能力,50%的公司具有良好的业绩,年平均每股收益达到0.45元,明显高于医药行业的年平均每股收益0.23元。其余1/3的上市公司年平均每股收益为负值,盈利能力较差。说明年平均每股收益在公司之间存在显著差异,资本运营好的公司可以获得明显高于医药行业平均水平的每股收益,对于投资选择来说这也是风险性的一种体现。
(3)资产负债率较低,净资产收益率较高。除深本实和银广夏两个公司外,其余16家生物医药上市公司2006年的平均资产负债率为41.62%,明显低于医药行业平均资产负债率60.83%。2002-2007年医药行业的年平均净资产收益率为0.64%,而生物医药业为3.53%,其中近半数的上市公司更达到了16.83%。可见生物医药类上市公司在医药行业上市公司中的突出地位。
综上所述,约30%-50%的生物医药类上市公司在主营业务收入、净利润、净资产收益率、每股收益和每股净资产等指标方面明显高于该类上市公司的平均水平,属于本行业的优势企业,具有良好的资本运营和获利能力;除此之外,年际间的差异也是影响生物医药类上市公司资本市场利用潜力的因素之一。
2.5生物医药上市公司的优势分析
2003-2007年生物医药上市公司的年平均主营业务收入达到39572.78万元,是非上市生物医药公司的7.04倍;上市公司的年平均利润为5624.29万元,是非上市公司的29.73倍。我国生物医药上市公司的平均主营业务收入和利润都比远比非上市公司的高,充分说明生物医药类企业利用资本市场的优越性。
3结语
目前我国生物医药上市公司积极在资本市场上进行资本运营,为生物医药业的产业化发展创造了良好的融资环境,企业实力不断增强,业绩稳定增长,为各公司上市后实施配股或发行债券创造良好条件。
2002-2007年,我国生物医药上市公司利用资本市场进行资本运营,总体呈现出稳定发展的趋势,其中约30%-50%的生物医药类上市公司在主营业务收入、净利润、净资产收益率、每股收益和每股净资产等指标方面明显高于该类上市公司的平均水平,属于本行业的优势企业,具有良好的资本运营和获利能力;除开公司本身因素外,年际间的差异也是影响生物医药类上市公司资本市场利用潜力的因素之一。
由于生物医药业是典型的高新技术产业,成为投资者投资追逐的热点领域。年平均每股收益在公司之间存在显著差异,资本运营好的公司可以获得明显高于医药行业平均水平的每股收益。大多数生物医药公司的资产负债率较低,净资产收益率较高。因此,我国的生物医药企业具有良好的市场潜力。我国生物医药上市公司的平均主营业务收入和利润都比远比非上市公司的高,充分说明生物医药类企业利用资本市场的优越性。
参考文献
1中国证券监督管理委员会.中国证券期货统计年鉴200……全8[M].上海:学林出版社,2008
2国家发改委.中国高技术产业统计年鉴2008[M].北京:中国统计出版社,2008
1超因果联系给中医药学的启示
以往所理解的因果联系都是很直观的,因果直接对应,甚至一一对应。但量子物理学[2]揭示出来的基本粒子间的相互联系则可以是超系统超时空的。一个几率波能够与宇宙中的任何其他部分发生联系,且不管它们之间相距多远,作用之间都没有时间间隔。这是一个令爱因斯坦都无法接受的结论,约翰•贝尔却在1964年给出了一个数学证明,并把它叫做“贝尔定理”。紧接着,法国物理学家又用实验证明了基本粒子确实受空间和时间中存在的不可见联系的影响。这个结论使得已经摇摇欲坠的牛顿-笛卡儿宇宙模型最终彻底崩塌。
基于贝尔定理-非局部的不可见的因果律,量子物理学给予第四个启示:人所受的影响是无时无处不在的,疾病发生发展所涉及的因果联系复杂到无法测定的程度,并且总有医疗以外的因素在起作用。学者不应该去向建立在已经彻底崩塌了的牛顿-笛卡儿宇宙模型上的“科学”俯首称臣[1],也没有必要再用这种科学去解释“阴阳、表里、寒热、虚实”,去分离中药的有效成分。应该承认西医通过现代检测手段检测到了某些病因,但同时应该清醒地认识到这些病因也和通过“望、闻、问、切”所发现的病因一样,远不是导致患者生病的全部原因。既不能过于迷信那些没有思维的仪器,也不能在审症求因的缜密思维过程中过于武断和粗疏,因为中医毕竟是非常私人化的经验医学,师承有别,流派各异,或温热,或寒凉……都不乏奇效之例,也都有失误之诊。如何参佐为用,这不仅与医者能否将《内经》、《难经》、《伤寒杂病论》、《医宗金鉴》等中医典籍烂熟于心有关,还与医者是否具有杰出的思维能力和丰富的临床经验密切相关。现在,中医已经按照西医的思维方式和医疗模式走了近一个世纪的“现代化”道路,传统的一对一师承关系“化”成了班级授课制的中医学院,传授了知识,丢掉了意会,遗失了自己的传统和精华,培养了一批会在西医理论指导下运用中药的实际上已经不能再被称作是中医的中医师。如果目前这种情况再持续十年,现有的能够按照中医思路看病的两三万中医大夫都退休,中国也就没有中医,“疗病之功,莫先于药”的中药也就变成了一堆没有用处的垃圾。目前中国中医的状况是何等的危急。
2能量场给中医药学的启示
从量子物理学中涌现出来的最激动人心的概念就是能量场。在原子尺度上,场无处不在。这不是想象中的可视的实体,它们是基本粒子的相互作用。这正象磁铁的磁场不可见,但它能使铁屑产生图案一样。基本粒子跳着永恒之舞[3],它们之间或吸引,或排斥,互相碰撞,并以光子的形式释放或吸收能量,构筑起一张统一的、连接着整个宇宙的原子关系网。如果说经典物理学的核心隐喻是一台机械钟的话,那么量子物理学的核心则是一张无所不在的原子关系网。
基于能量场的概念,量子物理学给了第五个启示:应该从“场”的角度来理解医药。医药的作用,对于患者来说,本身就是一种能量场的作用。在这个能量场中,对靶点的直接阻断所起的作用往往是不持久的,因为阻断或消灭
的只是一个靶点,对于存在于整个能量场中的导致这个靶点出现的、现在还无法知道的种种因素,是无法将其一一阻断或消灭的[4]。这些因素很有可能又会在其他地方构成新的靶点,这也就是西医常说的病灶转移。
中医虽然也没有从能量场的高度来认识人的生命过程,但它的经络学说是不是与能量场理论有异曲同工之妙,是五千年的经验使然?就目前的科学发展水平而言,别说爱因斯坦的“统一场论”远未建立,丁肇中的“反物质”还只是一种猜想,就连量子物理学的基础理论都还处于完善和发展阶段,现在就要对积五千年经验于一体的中医药学说进行科学阐释,也许是为时太早了。现在不得而知,留待未来的科学去证明吧。当然,也没有必要轻信他人的毁谤而忍痛割爱。中医药学千万不能重蹈旧行为主义心理学的覆辙,闹出“因为笑才高兴,因为哭才伤心”这样的笑话来。
3全息场给中医药学的启示
杰出的物理学家戴维•玻姆把场看作是宇宙之海中的漩涡,提出了用“全息场”来解释量子事件的非局部关联理论。他把不可见的隐藏的现实称作内含或者“折叠”的秩序,而把外部实在称为引申或者“伸展”的秩序[5]。在他看来,正是“感知透镜”在不断地变化,才有折叠秩序中不同的侧面不断地伸展开来。
全息图是用激光在一个全息盘上创建干涉图式而产生的。光盘本身并没有什么可分辨图形,只是当一束激光穿过它,就“好象在池塘中扔了一把小石子”时才出现的一串串同心圆圈罢了。全息盘有一个重要的属性,就是不管这个盘子破成多少片,每一个碎片都包含着所有的完整信息,只是碎片越小,信息就越模糊而已。
基于全息场理论,量子物理学给予了第六个启示:就象“盲人摸象”这个古老寓言所揭示的那样,面对外部世界和人的内在世界那“折叠”的内含秩序,在根本上是“盲”的-无法知道大象的完全的实在,而只能有关于它们的直觉的有限的经验。中医的耳针疗法,在过去看起来,也许近似天方夜谭,现在从全息场理论的角度来看它,也许是一个极好的例证。因为西医只承认可以检测到的“伸展”的秩序,而拒绝承认现在还无法检测到的“折叠”的秩序,所以,它往往比宁愿“舍症从脉”的中医更盲,也更不科学。
一言以蔽之曰,西医是建立在经典物理学基础上的科学,现在量子物理学已经让牛顿-笛卡儿宇宙模型彻底崩塌了,学者没有理由再相信它是严格意义上的科学;中医药学是在几千年经验的基础上通过格物致知而形成的理论体系,20世纪以前从未受过经典物理学的影响,它很可能与量子物理学和未来科学有着更多的相通之处[6],中医研究者应该坚定不移地自己走自己的路,力求中医药学的卓然自立,而完全没有必要去顾及别人的多嘴多舌。
参考文献
[1]F•卡普拉.物理学之“道”-近代物理学与东方神秘主义.北京出版社,1999.
[2]阿莱斯泰尔•雷.量子物理学:幻象还是真实.江苏人民出版社,2000.
[3]戴维•林德利.命运之神应置何方.吉林人民出版社.
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